Alcuni farmaci mirati anticancro per la mutazione BRAF V600E

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I nuovi trattamenti della chemioterapia definiti come terapie mirate si sono focalizzati sui segnali che portano le cellule del tumore a crescere e diffondersi, e in quei segnali che causano la morte di queste cellule.
Molti di questifarmaci hanno avuto successo in vari tipi di tumore e sono ritrovabili in pillole con tossicità ineriore alla chemioterapia convenzionale.
Questi nuovi farmaci hanno maggiore probabilità di avere effetto sulle cellule cancerose in pazienti con specifiche mutazioni che rendono una via metabolica particolare essenziale alla sopravvivenza, crescita e moltiplicazione delle cellule tumoriali.
Un esempio è la mutazione al gene BRAV V600E ritrovata in moltissimi malati di melanoma come anche di altri casi di cancro.
La mutazione BRAF V600E attiva una via metabolica particolare chiamata MAP Chinasi che può essere fermata da una classe di farmaci mirati.
Questa mutazione BRAF V600E è una mutazione a singolo nucleotide nel gene. Un amminoacido, ricordiamo, è codificato da una sequenza di tre basi di Watson e Crick. Se avviene un singolo cambio nella sequenza delle tre basi, una singola mutazione, si ha di conseguenza un cambiamento di amminoacido con conseguenze a livello della proteina.
La sequenza V600E dice che la Valina alla posizione 600 della sequenza degli amminoacidi è stata sostituita da un Acido Glutammico.
Questa sostituzione avviene nella proteina BRAF che è un fattore di crescita nelle cellule proprio nel sito delegato alla attivazione.
Proprio questa mutazione a singolo nucleotide fa sì che la proteina BRAF sia sempre attivata e stimoli la crescita eludendo i meccanismi di controllo normali della cellula.
Nella animazione molecolare è visualizzata una parte della proteina BRAF con un farmaco inibitore, BAX, 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-N-methyl-pyridine-2-carboxamide.


Di seguito mostriamo le strutture molecolari di altri farmaci mirati sviluppati da diverse case farmaceutiche.

e’ un potente e altamente selettivo inibitore dell’attivazione MEK e della attivita’ chinasica.
Dabrafenib + Trametinib combina una terapia mirata con un inibitore MEK. studi di fase II hanno dimostrato che la frequenza di risposta favorevole di tale combinazione e’ simile a quella di dabrafenib da solo, ma con l’aggiunta di trametinib la risposta favorevole dura piu’ a lungo e con minori effetti collaterali
Vemurafenib e’ stato approvato dalla FDA. Questo farmaco dovrebbe essere usato solo in pazienti che hanno una mutazione a livello di BRAF V600E.