Nel mondo della chimica organica la Sostituzione Nucleofila Aromatica è una reazione fondamentale applicata nel campo sia farmaceutico che chimico.
Si pensi che la reazione di identificazione dell’amminoacido N terminale di un peptide è fatta con il reattivo di Sanger, 1-Fluoro-2,4-dinitrobenzene, che è predisposto per una reazione in condizioni blande di Sostituzione Nucleofila su un anello aromatico.
Ma questa SNAr è anche importante sui derivati ciclici aromatici.
Nelle reazioni dei composti aromatici siamo abituati a vedere reazioni di sostituzione elettrofila in quanto gli elettroni Pgreca del benzene possono ben interagire con una specie elettrofica, cioè che ha una lacuna elettronica forte in orbitali vuoti.
In strutture aromatiche particolari dove sono presenti gruppi elettronattrattori che impoveriscono l’anello aromatico di elettroni, un nucleofilo forte può trovare lo spazio per attaccare un carbonio dell’anello e sostituire un gruppo uscente anch’esso nucleofilo.
La sostituzione nucleofila aromatica è spesso fatta con gli alogenuri aromatici di F, Cl Br e I.
I meccanismi proposti ed osservati per la Sostituzione Nucleofila Aromatica sono quattro e procedono secondo intermedi e/o stati di transizione tipici. Questi 4 meccanismi sono:
- SNAr con il passaggio attraverso il carbanione di Meisserheimer con un meccanismo di addizione seguita da eliminazione;
- SnAr con il passaggio attraverso un Carbocatione, tipico delle reazioni dei sali di diazonio, con un primo passaggio di eliminazione, seguita da addizione;
- SNAr che passano attraverso il Benzino;
- SNAr attraverso un meccanismo concertato che attraversa uno stato di transizione.
In questo articolo prenderemo in esame solo il primo meccanismo lasciando ad altre pagine gli altri meccanismi di Sostituzione Nucleofila Aromatica .
Schema generale del meccanismo di Sostituzione nucleofila aromatica e intermedio di Meisenheimer
Sommario
Nella reazione un Nu(-) attacca la molecola aromatica povera di elettroni fino alla sostituzione del Gruppo Uscente.
- Lo stadio determinante la velocità è l’entrata del Nu- perché si rompe l’aromaticità dell’anello.
- I gruppi elettronattrattori delocalizzano la carica negativa che si va formando stabilizzando l’intermedio.
- Poiché l’uscita del Gruppo Uscente non è determinante nella velocità il F può uscire tanto da essere usato per queste reazioni.
A differenza delle classiche SN2 degli alogenuri alchilici, qui l’attacco del nucleofilo non può avvenire dalla parte opposta del gruppo uscente a causa della forte interazione tra doppietto e nuvola pgreca e dall’impossibilità sterica.
Il Nucleofilo deve entrare in condizioni più o meno perpendicolari all’anello benzenico formando quello che è chiamato intermedio di Meisenheimer.
L’intermedio che si forma è un carboanione ed è essenziale che all’anello siano legati gruppi Nitro (-NO2) che sono fortemente elettronattrattori nelle posizioni orto-para rispetto al gruppo uscente.
Più Nitrogruppi ci sono più veloce è la reazione.
Per esempio la reazione tra il 2,4-dinitroclorobenzene è diecimila volte più veloce rispetto al composto paranitroclorobenzene.
Effetto del gruppo uscente
Uno degli aspetti più sconcertanti è che le SNAr si fanno spesso usando il Floro come gruppo uscente, come nel caso del reagente di Sanger usato nel sequenziamento dei peptidi. Se ricordiamo per fare una sostituzione nucleofila alchilica NON si usa il Floro come gruppo uscente.
Secondo l’immagine seguente, il F diventa un gruppo uscente migliore di Cl, e di Br e I
Ci dice che la rottura del legame C-F avviene in uno stadio non determinante
Quindi un cattivo gruppo uscente per le SN2 si rivela un buon gruppo uscente in quelle aromatiche e surclassa sia il Bromo che lo Iodio.
Infatti il Floro è 3300 volte più veloce dello Iodio, mentre tra cloro e bromo e iodo c’è appena un fattore di 3.
Poiché la reazione con il F-derivato avviene, si capisce che la rottura del legame alogeno-anello avviene in uno stadio NON determinante.
Il F inoltre favorisce la reazione perché crea sul C su cui è legato una maggiore Carica positiva e lo rende più elettrofilo.
Il primo stadio, l’entrata nel Nucleofilo sul C è lo stadio lento del processo.
L’effetto del sostituente sull’anello
Si è visto che nel caso degli alogenuri di nitrobenzeni monosostituiti, c’è differenza sostanziale di velocità tra gli isomeri para e meta e meta e orto: l’isomero orto è più veloce del para che è più veloce dell’orto.
Dall’immagine si ricava che un nitrogruppo aumenta la velocità di sostituzione di un fattore di 100000
Intermedio di Meisenheimer
Per spiegare questi ed altri dati, si è ipotizzato un meccanismo in cui il primo stadio è l’entrata del nucleofilo sul C che porta l’alogeno, F. Questo è lo stadio determinante perché rompe l’aromaticità e forma un intermedio, un carboanione, stabilizzato per risonanza e per effetto induttivo dai gruppi elettronattrattori presenti.
Questo intermedio è stato chiamato di Meisenheimer, ed è stato verificato mediante la formazione di un composto vero e proprio, complesso di Meisenheimer, nel 1902, facendo reagire il trinitrometossi benzene con l’etilato sodico.
Si è visto che questo complesso di Meisenheimer, una volta riscaldato, formava il composto di sostituzione.
La risonanza presente sull’intermedio è quella descritta nella seguente immagine
Ovviamente, se ci sono più gruppi elettronattrattori per risonanza, aumenterà la stabilizzazione dell’intermedio e diminuirà l’energia di attivazione facendo crescere la velocità di reazione.
Grafico energetico del meccanismo
Il meccanismo spiega perché il F fa aumentare la velocità di reazione delle SNAr: il passaggio determinante è l’attacco all’anello aromatico Non la rottura del legame forte C-F. F che è l’atomo più elettronegativo tira meglio degli altri verso di sé il doppietto di legame e quindi aumenta la parziale carica positiva sul C dell’anello, attivando così l’attacco del nucleofilo.
Esempio di Sostituzione Nucleofila Aromatica: il reagente di Sanger
Il reagente di Sanger è 1-F-2,4-dinitrobenzene la cui reazione complessiva è
F-DNB + CG3O-Na+ —-> CH3-O-DNB + Na+F-
Qui di seguito illustriamo il meccanismo nell’applicazione Jsmol
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