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Gas Nervini ed Inibizione irreversibile dei composti organici fosforati

acetilcolina

Un esempio noto e nefasto di inibizione irreversibile di un enzima è certamente rappresentato dai GAS NERVINI.

Sono gas nervini la famiglia dei Novichok, Sarin, Tabun e VX, che fanno parte di sistemi d’arma.

Ma anche due insetticidi Malathion e Parathion sono degli inibitori irreversibili della acetilcolinesterasi di alcuni insetti.

La maggior parte dei gas nervini fu infatti scoperto durante la ricerca di nuovi pesticidi ma furono considerati troppo tossici per essere usati a questo scopo e furono perciò passati ai militari.

Con la convezione delle armi chimiche del 1997, 193 paesi decisero di mettere al bando lo sviluppo, la produzione e l’immagazzinamento delle scorte di queste armi chimiche e di distruggere gli eventuali arsenali presenti. Furono distrutti 67 mila tonnellate di gas nervini.

I casi ultimi di avvelenamento da Novichok si sono avuti in Gran Bretagna nel 2018 ai danni di Sergei Skripal e della figlia. L’uso di gas nervini è stato denunciato anche durante la guerra in Siria.

Gas nervini sono Composti Organofosfati

Tutti questi sono dei composti Organofosfati che somigliano alla struttura della acetilcolina ed hanno la capacità di formare degli esteri fosforici con l’amminoacido SERINA nell’enzima della Acetilcolinesterasi.

Questo enzima si trova alle estremità delle sinapsi nervose ed ha il compito di interrompere l’impulso nervoso trasmesso dalla acetilcolina una volta che essa ha raggiunto i suoi recettori ed ha permesso il passaggio dell’impulso.

Se non si distrugge l’acetilcolina, il muscolo o il nervo si troverebbe sempre in uno stato eccitato portando di conseguenza alla paralisi.

gas nervini

Quali sono i sintomi di esposizione a gas nervini

I primi sintomi di esposizione ai gas nervini possono accadere nel giro di pochi secondi portando alla morte o per asfissia o per arresto cardiaco nel giro di pochi minuti.

La ragione per cui questi agenti sono efficaci è la mancanza di colore, di odore, non hanno un sapore e possono penetrare attraverso la via respiratoria o gastrointestinale o anche attraverso la pelle.

Molti di loro sono sintetizzati a partire dal Dicloruro dell’acido metilfosfonico che viene fatto reagire con HF per introdurre il Fluoro nella molecola.

A seconda della catena alchilica legata al fosforo si hanno differenti gas nervini con differente potenza e durata dell’effetto.

Il composto fosfoorganico si lega al gruppo OH dell’amminoacido Serina nella posizione 200 con una reazione di Sostituzione Nucleofila sul Fosforo ed esce uno ione fluoruro.

E’ una fosfonilazione che sottostà a tutte le regole di una SN2 sul fosforo durante il quale si forma una struttura bipiramidale.

Fino a questo momento il composto fosforato tra enzima e composto fosfonato può essere ancora distrutto.

L’enzima non è stato ancora inibito irreversibilmente. Infatti ci sono molecole, antidoti, che bloccano l’effetto dei gas nervini. La pralidossima (2-PAM), è una di queste molecole.

Se l’intervento della Pralidossima non è immediato, si ha una dealchilazione dell’enzima con composto fosfonato che lo lo rende inattivo permanentemente. La acetlcolinesterasi “invecchiata” ha una modifica del sito attivo a livello dell’Istidina 200 che non lo rende più in grado di funzionare correttamente.

Da notare la stereochimica di questi gas nervini.

Nel soman ci sono due centri asimmetrici, il P e il C che originano 4 stereoisomeri differenti. Ognuno di questi stereoisomeri ha una propria attività di inibizione.

Da studio di tossicità sui topi si è visto che lo stereoisomero più letale è quello in cui C è di configurazione assoluta R ed il P di configurazione assoluta S. Nel caso di gas nervini con il solo atomo di fosforo chirale è la configurazione S del P la più letale.

Struttura di Alcuni Gas


Una molecola antidoto per i gas nervini.

Le molecole della Acetilcolinesterasi

Si ruoti la molecola con il mouse e si può vedere l’intermedio tetraedrico formatosi dal legame tra SER 200 e acetilcolina secondo il modello delle Sostituzioni Nucleofile aciliche.